Флуконазол при грибковом поражении ногтей
Как применять флуканазол? — Опасности
Существует достаточно большое количество заболеваний, которые вызывают микроскопические патогенные грибы, поэтому имеется целая группа лекарственных препаратов, направленных против них. Самая главная проблема этих лекарств состоит в том, что обмен веществ грибков более похож на метаболизм человека, чем, к примеру, обмен веществ у бактерий. Поэтому противогрибковые препараты могут влиять и на клетки человека, вызывая те или иные побочные действия. Не лишен этого недостатка и широко распространенный противогрибковый препарат Флуконазол.
Данное лекарственное средство входит в состав огромного количества различных лекарств от грибковой инфекции. Это гели (Флюкорем), капсулы (Дисорел-Сановель), таблетки (Микофлюкан), растворы для инъекций (Флюкомабол) и даже сиропы (Микомакс) и вагинальные свечи. Действует практически при всех формах грибковой инфекции — от местной до генерализованной, при таких заболеваниях как кандидоз (полости рта, влагалища, различных внутренних органов и тканей), криптококкоз легких, кожи, мозговых оболочек. Довольно актуально применение данного препарата при нарушениях иммунитета (при ВИЧ-инфекции и химиотерапии онкологических заболеваний), так как именно грибки могут вызвать тяжелые заболевания у лиц с дефектной иммунной системой.
Особенности действия других фармацевтических средств группы Флуконазола приводили к тому, что они практически полностью блокировали образование мужских половых гормонов в организме больного, приводя к тяжелым нарушениям здоровья (вплоть до постоянного мужского бесплодия). К счастью, Флуконазол лишен этого опасного побочного эффекта, но их все равно довольно много.
В первую очередь стоит отметить сильное негативное влияние на печень. При терапии Флуконазолом (кроме однократного приема) всегда происходит то или иное повреждение печени. Масштаб повреждения различен — от легкого изменения лабораторных анализов до развития тяжелой печеночной недостаточности. Поэтому если вы лечитесь от грибка и обнаружили симптомы поражения печени (пожелтение склер и слизистых оболочек, боль в правом подреберье, кожный зуд) — немедленно прекратите прием препарата и срочно обратитесь к врачу.
При длительном приеме Флуконазола внутрь возможны поражения кожи различной степени. Наиболее часто встречается алопеция (выпадение волос), иногда возникает токсический эпидермальный некролиз — тяжелое осложнение, проявляется в виде обширного отслоения кожи с присоединением вторичной инфекции.
При лечении препаратами, содержащими Флуконазол, может изменяться картина крови. Возникает агранулоцитоз, нейтропения и тромбоцитопения. Клинически это проявляется снижением сопротивляемости организма бактериям (возникают пневмонии, ангины), кровоточивостью десен, кровоизлияниями под кожу. Облегчить это состояние можно только отменив Флуконазол.
Нельзя принимать препараты данного противогрибкового средства при беременности, так как он может привести к выкидышу и различным порокам развития плода. Флуконазол при приеме внутрь проникает в грудное молоко, поэтому на время лечения данным лекарственным средством необходимо воздержаться от кормления ребенка грудью.
Данные побочные эффекты характерны, в основном, при назначении Флуконазола внутрь и парентерально (путем инъекций), то есть при лечении достаточно тяжелых грибковых инфекций. В таком случае даже все негативные последствия его приема оправданны, так как они создают меньший риск для здоровья. При местном использовании препаратов Флуконазола (в виде геля, суппозиториев) побочных эффектов практически нет. Очень редко может возникать крапивница и другие аллергические проявления.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)
— Вернуться в оглавление раздела «фармакология»
Источник
Флуконазол
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол проявил активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чувствительны), Candidaparapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Флуконазол показал активность in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida duhliniemis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae, однако клиническое значение этого неизвестно.
При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulation у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создаёт потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортёрам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Фармакокинетика
Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приёме внутрь. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Cmax) через 0,5–1,5 ч после приёма флуконазола натощак, а период полувыведения (T½) составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4–5-му дню после начала терапии (при многократном приёме препарата один раз в сутки).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — низкое (11–12 %).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приёме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приёма второй дозы — 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в поражённых ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:
Источник